講座紹介

研究内容

1. 急性肝炎・劇症肝炎の成因および病態・治療に関する研究

1) 劇症化予知・予防に関する研究

厚生労働省「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班(分担研究者 滝川康裕)の研究の一環として,当講座で開発した「80%以下の急性肝炎の劇症化予知式」を基に,岩手,秋田,青森,宮城の40余りの病院の協力を得て,多施設共同のプロスペクティブスタディーを行っている.これまで,急性肝炎に関して優れた劇症化予知効果があること,またこの早期予知,搬送システムにより,実際に観察された劇症化率が予測を下回り,劇症化予防に効果を上げていることを報告した.さらに劇症化予防治療としてステロイド,N-アセチルシステインなどが有効な可能性があること,ステロイドの開始時期が概ねPT60%が適切であることを報告した(J Gastroenterol. 2017 Aug;52(8):977-985.).

2) 急性肝炎の成因ウィルスと病態に関する研究

上記共同研究のネットワークを利用して,急性肝炎の成因に関する調査研究を2009年8月より開始している.この研究は,厚生労働省「経口感染する肝炎ウィルス(A型・E型)の感染防止,遺伝的多様性および治療に関する研究」班(分担研究者 滝川康裕)および厚生労働省B型肝炎創薬実用化等研究事業「次世代生命基盤技術を用いたB型肝炎抑圧のための創薬研究」班(研究協力者 滝川康裕)の研究の一環として行っている.当地域において,成因不明急性肝炎に占めるE型肝炎は約10%でその遺伝子型はほとんどがⅢ型であることを報告した.また,B型肝炎の制圧に向けて,現在の核酸アナログ製剤では限界があることから,新規創薬に向けて,研究班としてウィルス複製抑制薬などの開発が始まり,これに供するB型肝炎症例の臨床検体の集積を継続している.

3) 肝細胞再生に関する基礎的研究

劇症肝炎における肝再生不全克服の目的で,マウス肝切除モデルでの研究を外科学講座と共同研究している.物理的肝切除モデルマウスを用いて,切除断端付近に肝前駆細胞が動員されていることを明らかにし報告した(Lab Invest. 2016 Nov;96(11):1211-1222.).

4) 昏睡型急性肝不全に対する血液浄化装置HAYATEの昏睡覚醒効果に関する臨床試験

「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班劇症肝炎分科会血液浄化法の有効性評価を目的としたワーキンググループが,high-flow CHDFとon-line HDFを昏睡覚醒のための第一選択と位置づけ,その手法の標準化及び普及に努めるべきであるとの提言をまとめた.当講座は厚生労働省革新的医療機器等開発事業の補助を受けて,旭化成メディカル株式会社と共同でon-line CHDF機器を開発した. H27年4月より,当講座が治験調整施設となり,北海道大学,東北大学,千葉大学,藤田保健衛生大学,鹿児島大学の6施設で医師主導治験を開始した.現在,治験は終了し,現在,治験総括報告書の作成を行っている.

2. 進行肝細胞癌におけるTGF-βとそのシグナルを標的としたIFN併用化学療法の展開

1) 基礎実験

これまでの臨床研究でIFNα-2b併用5-FU療法が進行肝癌に対して有効性を示したが,その機序解明のための基礎研究を主に肝癌細胞株HepG2を用いて行っている.その結果,5-FUは,HepG2 に細胞毒性を示す一方で,上皮間葉転換(EMT)を惹起する分子を誘導し,悪性度を高めることが判明した.さらに,IFNα-2bの併用は,EMTシグナルを抑制し,5-FUの効果を高める可能性が示された.

2) 臨床研究

基礎研究の結果をうけて,悪性腫瘍のEMTに関すると言われているTGF-βの動態と化学療法の有効性との関連を検討した.その結果,治療により血中TGF-βは全体として低下するが,治療へ反応性と血中TGF-βとの間に相関を認めた.
以上により,肝癌に対す5-FU投与はERKを介してEMTを誘導し,その状態は血中TGF-βの上昇に反映することが示唆された.

3. 慢性肝疾患の栄養代謝異常の解析と治療に関する研究

C型肝硬変, 肝癌患者における栄養代謝異常, 臨床的特徴を検討し, C型肝硬変を伴う入院患者は肝癌の合併を高率に伴い, 非高齢者肝硬変患者で高齢者肝硬変患者に比し, 肝の重症度が高い症例が多く, 蛋白代謝異常, 耐糖能異常, 肥満の合併が多く認められた. C型肝硬変, 肝癌患者において年齢や栄養代謝異常, 臨床的特徴をふまえた治療が必要と考えられた.

4. 慢性肝不全, 肝性脳症に関する研究

1) ミニマル肝性脳症minimal hepatic encephalopathy(MHE)に対する栄養治療介入の効果について検討し, 栄養治療介入により神経機能異常, 栄養状態, QOLが改善することを明らかにした. ミニマル肝性脳症患者の栄養状態の改善はMHEの改善を図る一つの方法であることを報告した.

2) C型慢性肝炎患者におけるIFN抗ウイルス治療前後での神経機能異常と脳内グルコース代謝動態の変化をFDG-PETを用いて検討した. IFN抗ウイルス治療前と治療中を比較し脳内グルコース代謝は低下傾向を示し, うつ状態の評価は悪化傾向を示した. C型慢性肝炎における抗ウイルス療法は神経機能とうつ症状, 脳内グルコース代謝に影響を及ぼしていることを明らかにした.

3) 3.0 tesla MRSを用いてミニマル肝性脳症(MHE)の脳内の物質代謝異常を検討しMHEの早期診断への有用性を検討した. MHE群では非MHE群と比べて脳内のグルタミンの増加とミオイノシトールの減少が顕著に認められた. このことからMHEにおいてもすでに顕性脳症と同様の脳内物質代謝異常が発現していることが示唆された. 3.0 tesla MRSはMHEの早期かつ客観的診断に有用である可能性があることを報告した. 現在, 症例数を増やしさらなる病態の解析を進め, さらに超高磁場7.0 tesla MRSを用いたより詳細な物質代謝異常, 軽微な形態変化の精査, 検討を進めている.

4) 肝性脳症に対するリファキシミンの有効性の検討
肝硬変患者の肝性脳症改善および再発予防に関してラクチトール(合成二糖類)単独よりもラクチトール+リファキシミン(難吸収性抗菌薬)が有効か否かを,従来の血清アンモニア値と精神神経機能検査に加えて,3.0 tesla 脳MRSによる脳内グルタミン濃度によって客観的・定量的に評価する研究を進めている.本研究により新たな肝性脳症の治療法と効果判定法の確立につながることが期待される.

5. 門脈血栓症が肝硬変患者の肝予備能および予後に与える影響

門脈血栓症は肝硬変患者に高頻度にみられる合併症であるが,門脈血栓症への治療介入とその治療効果が生命予後や肝予備能に与える影響,自然経過などは未だ不明であった.そこで門脈血栓症を発症した非肝癌合併肝硬変患者を対象に,血栓溶解群と血栓非溶解群を比較し,予後や肝予備能に与える影響を評価した.全生存率は両群で有意差を認めなかったが,無イベント生存率は血栓非溶解群で有意に不良であった.また,肝予備能をALBI,MELD Ⅺを用いて評価したところ,血栓非溶解群では発症前と比較して1年後に有意な悪化がみられた.急性門脈血栓症は肝予備能を悪化させ,肝関連イベントの発生を増加させることを明らかにした.

6. 非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の病態に関する研究

1) NAFLDにおける基礎代謝量とビタミンEについての研究

NAFLDにおいて健常人を用いて作成された基礎代謝量予測式の正確性が低下し,基礎代謝量を過大評価していることが明らかになった.ビタミンEは現在のところNAFLD治療に唯一効果を期待される薬剤であるが,基礎代謝量への作用はあきらかになっていなかった.そこでビタミンEを投与されるNAFLD患者の安静時代謝量を測定し,投与後との関連を検討する(倫理委員会承認番号H28-71)こととした.臨床試験は終了し現在結果を解析中である.

2) 肝疾患における肝内鉄のバイオマーカー同定の探索的研究

生体内でFeはヘモグロビンに利用されるほか,ミトコンドリアのチトクロームやリボヌクレオチドリダクダーゼに利用され,欠くことのできない微量元素である.一方で,肝臓が鉄過剰状態となるとフェントン反応によってヒドロキシルラジカルが出現し,酸化ストレスが生じる.非アルコール性脂肪性肝疾患の重症度は血清フェリチンによく相関することや,急性肝障害で血清フェリチンが上昇することが知られている.しかし,非アルコール性脂肪性肝疾患で瀉血の有用性は証明されていない.これらの疾患の血清フェリチンは,組織鉄を正確に反映していないものと考えられている.肝疾患における肝細胞内鉄貯留量を反映するバイオマーカーの存在が必要である.肝生検組織を対象にParticle Induced X-ray Emission (PIXE)法を用いて得られた肝内鉄濃度を精度よく予測できる血清バイオマーカーを探索し,同定することを目的とし,現在症例を蓄積中である(倫理委員会承認番号H28-112).本研究は仁科記念サイクロトロンセンターとの共同研究計画として採択されている.

3) 脂肪肝炎と脂質代謝酵素の関連についての研究

脂肪肝炎において肝細胞死は,炎症を惹起し,線維化進展に寄与する.その脂肪毒性の本体がリン脂質であることが報告された.現在,脂質代謝酵素の脂肪毒性における役割に着目し,培養肝がん細胞株(Huh-7),高脂肪食摂取マウスを用いて検討中である.本研究は2015年度から2年間TaNeDS第一三共に採択され,共同研究として行われている.

7. 肝炎ウイルスに関する研究

1) B型肝炎
  1. 当科におけるB型慢性肝疾患の経過および治療の現状について検討した.
 
2) C型肝炎
  1. Genotype1 のC型慢性肝疾患に対する経口のウイルス剤ダクラタスビル/アスナプレビルの有効性について北東北地区の多施設で共同研究を行い,ダクラタスビル/アスナプレビル併用療法はPEG-IFNベースの治療に比べ副作用が少なく,治療効果が高いことを報告した.
  2. Genotype1 のC型慢性肝疾患に対するダクラタスビル/アスナプレビル併用療法で肝障害の副作用が出現するため,慎重な血液検査の必要性と薬剤投与量の調整が必要であることを報告した.
  3. C型慢性肝疾患に対する抗ウイルス療法前後での2D shear wave elastographyを含む非侵襲性肝線維化マーカーの推移を検討し,有用性について報告した.

3) 肝疾患診療・医療連携
  1. 検診で発見されたC型肝炎ウイルスキャリアの医療機関受診状況と治療導入について検討した.医療機関を受診した患者の約40%が通院を中断していた.IFN治療から副作用の少なく治療効果の高い経口の抗ウイルス剤導入が増加しているため,今後,医療機関を受診していないHCVキャリアに対して受診を促す方法を検討する必要であると考えられた.
  2. Genotype1 のC型慢性肝疾患を有する透析患者にもダクラタスビル/アスナプレビル併用療法が行えるようになり,透析施設からのHCV陽性透析患者の紹介が増えていることを報告した.

8. 肝癌に関する研究

1) ラジオ波焼灼療法の治療支援としてImage Fusion技術であるAuto Registrationの臨床的有用性を明らかにした.
2) 肝細胞癌に対するバルーン閉塞下肝動脈化学塞栓療法の有用性について検討し,高い安全性と良好な治療効果を明らかにした.

9. 進行肝癌に関する研究

1) シスプラチン含浸薬剤溶出性球状塞栓物質(DEB-CDDP)を用いた肝動脈化学塞栓術の有用性について従来型肝動脈化学塞栓術(cTACE)と比較検討し,局所治療効果の同等性とDEB-CDDP群で塞栓後症候群を含めた治療後合併症が少ないことを報告した.
2) 進行胆管細胞癌に対するPegIFNα-2b/5-FU併用療法の有用性について検討,報告した.
3) 進行肝細胞癌に対するsorafenibの有用性,検討課題(導入/中止時期,病勢進行後治療の有用性)について検討,報告した.

10. 超音波を用いた組織性状診断に関する研究

1) 高感度,高分解能な超音波ドプラ法であるSuperb Microvascular Imaging (SMI)を用い慢性肝疾患に伴う血管改築過程の可視化を試みた.SMIにより,肝線維化進展例における門脈末梢枝の屈曲蛇行,細枝の僅少化,対照的樹枝状分枝の消失,集合接近化を明瞭に表現可能であり,肝血管形態変化という観点から肝線維化診断への応用の可能性を示した.
2) 慢性肝疾患における超音波減衰量イメージングを用いた非侵襲的肝脂肪定量化を試みた.汎用超音波装置を用いて取得した肝実質の超音波減衰率係数をReference phantom methodにより推定し,生検結果やCT値と比較し,減衰率係数は肝脂肪量を非侵襲的定量化することを明らかにした.今後は,脂肪性肝疾患のスクリーニングにおける超音波減衰量イメージングの応用が期待される.
3) 超音波エラストグラフィーである2D-Shear Wave Elastgraphy (2D-SWE)の検者内再現性と検者間再現性について評価した.2D-SWEは操作手順が簡略・簡素化され,検者依存性が少なく高い再現性を示した.また,Color mapの解析が測定信頼性の担保となる可能性について明らかにした.
4) C型慢性肝疾患の肝線維化診断における2D-SWEの有用性について検討した.血清線維化マーカーと比較し,2D-SWEは慢性肝疾患における優れた非侵襲的肝線維化診断法であることを明らかにした.また,肥満例や高度線維化例では測定再現性が低下する可能性について明らかにした.
5) 説明変数を2D-SWEを用い測定した肝弾性値,超音波信号雑音比(signal-noise ratio: SNR)および超音波減衰率係数とし,また,目的変数を病理画像から算出した肝組織の線維・脂肪量割合とし,多層パーセプトロンによる回帰分析を行った.超音波診断装置で測定可能なパラメーターを多変量解析することにより,病理画像から得られる線維・脂肪化割合の高精度な推定が可能となり,びまん性肝疾患の形態把握における有用性が示された.
6) 急性肝不全急性期の肝弾性値と肝容積を測定し予後予測の観点から比較した.急性期では肝弾性値が重症度を反映して上昇することを示し,また,非昏睡型急性肝不全では他型に比し有意な肝萎縮が進行していることを明らかにした.両者は負の相関関係を示し,組織弾性指標および肉眼形態指標を併せて評価することで以前より精度の高い急性肝不全予後予測が可能になる事を明らかにした.
7) 肝循環は肝機能維持や肝再生の基盤であり,肝組織障害の状態を反映して変化するという仮説を立て検証した.ソナゾイド造影超音波検査を用い,急性肝不全における肝血流動態変化を観察し,非昏睡型急性肝不全では他型に比し肝動脈最大造影輝度到達時間の短縮,門脈血流の最大造影輝度到達時間の延長,ならびに肝動脈と肝実質の最大造影輝度到達時間間隔の短縮を示すことを明らかにした.急性肝不全における肝実質灌流評価は高感度な組織障害指標となりうる.
8) Budd-Chiari症候群に伴う肝実質灌流の変化について,造影超音波検査のParametric imaging,仮想血管内視鏡(Virtual vascular endoscopy),SMIならびに2D-SWEといった超音波装置に搭載されたハイエンドの映像化手法を駆使し,複雑な肝血流動態変化,肝組織性状変化を非侵襲的,経時的に観察し,詳細な病態解析を行った.
9) 超音波画像とマルチモダリティの画像のImage Fusion技術であるAuto Registrationを使用し,超音波画像とCT画像の空間精度評価を試みた.Auto Registrationは操作が簡便で,検者の超音波検査経験に依存なく施行可能であった.また,一度の同期で正確な位置合わせが可能であり,既存の2D-navigation systemの問題点であった正確性や煩雑さを凌駕する可能性を示した.
リンク集
岩手医科大学
岩手医科大学附属病院